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Sci Adv:帕金森氏症、癌症、2型糖尿病“三兄弟”原是一脉相承

 

当细胞受到压力时,化学警报就会响起,从而启动一连串的活动保护细胞核心部分。在高峰期,一种叫做Parkin的蛋白质急于保护线粒体,线粒体是为细胞产生能量的发电站。近期,Salk研究人员发现细胞应激的主要传感器与Parkin自身之间存在直接联系。同样的途径也与2型糖尿病和癌症有关,这可能为治疗这三种疾病开辟了一条新的途径。

NCI指定的Salk癌症中心主任,这项新研究的资深作者Reuben Shaw教授称:“我们的发现代表了Parkin的警报响应中最早的一步,所有其他已知的生化事件都在一个小时内发生。我们现在发现在五分钟之内发生了一些活动,在细胞处置缺陷线粒体的方式中的这一重要步骤对许多疾病都有影响。”该论文在2021年4月7日的《科学进展》(Science Advances)中有详细介绍。

Parkin的工作是清除被细胞压力破坏的线粒体,以便新的线粒体可以取代它们的位置,这个过程被称为有丝分裂。然而,Parkin在家族性帕金森病中发生了突变,使得该蛋白无法清除受损的线粒体。虽然科学家们已经知道Parkin以某种方式感知线粒体压力并启动有丝分裂的过程,但没有人确切地了解Parkin最初是如何感知线粒体的问题的。Parkin以某种方式知道在线粒体受损后迁移到线粒体,但在它到达线粒体前,并未有已知的信号传递给Parkin。

Shaw的实验室以其在新陈代谢和癌症领域的工作而闻名,它花了多年的时间深入研究细胞如何调节细胞的更一般的细胞清洁和回收过程,即自噬。大约十年前,他们发现一种叫做AMPK的酶通过激活一种叫做ULK1的酶来控制自噬,该酶对包括线粒体损伤在内的多种细胞应激高度敏感。

在发现之后,Shaw和研究生Portia Lombardo开始寻找由ULK1直接激活的自噬相关蛋白。他们筛选了约50种不同的蛋白质,预计约有10%能够适合。当Parkin荣登榜首时,他们感到震惊。生化途径通常非常复杂,涉及多达50个参与者,每个参与者都激活下一个。发现只有三位参与者(顺序分别是AMPK、ULK1、Parkin)发起了与线粒体吞噬一样重要的过程,这令人惊讶,以至于Shaw几乎不相信它。

为了证实研究结果的正确性,研究小组利用质谱技术精确地揭示了ULK1将磷酸基团附着在Parkin上的位置。他们发现,它落在了一个新的区域,其他研究人员最近发现该区域对Parkin的激活至关重要,但一直不知道为什么。Shaw实验室的博士后研究员Chien-Min Hung随后做了精确的生化研究,以证明时间线的每个方面,并勾勒出哪些蛋白质在做什么以及在哪里进行。Shaw的研究现在开始解释Parkin激活的这关键的第一步,Shaw测这可能是AMPK通过ULK1向Parkin发出的 "警示 "信号,让Parkin在第一波损伤来袭后去检查线粒体,并在必要时触发破坏那些严重受损而无法恢复功能的线粒体。

在该研究中,研究者发现Parkin,有丝分裂中的核心泛素连接酶,以及在家族性帕金森病中突变的PARK2基因产物,是ULK1的底物。最近的研究发现了一个对Parkin激活很重要的9个残基("ACT")域,该研究证明AMPK依赖性的ULK1在线粒体应激下迅速磷酸化ACT域中保守的丝氨酸108。Parkin Ser108的磷酸化最大限度地发生在线粒体损伤的5分钟内,与PINK1和TBK1的激活不同,这是在30至60分钟后观察到的。Parkin中ULK1磷酸化位点的突变,遗传的AMPK或ULK1耗竭,或药物性ULK1抑制,都会导致Parkin激活的延迟,以及Parkin功能和下游有丝分裂事件的检测缺陷。这些发现揭示了有丝分裂级联中意想不到的第一步。

在时间0时,Parkin蛋白(绿色信号)与线粒体(红色信号)位于细胞的不同部分(左图),但在60分钟后与线粒体共定位(右图)

最大的Parkin活性需要依赖于ULK1的Parkin磷酸化

这些发现具有广泛的意义。AMPK是细胞新陈代谢的核心传感器,它本身就会被一种名为LKB1的肿瘤抑制蛋白激活,而LKB1与多种癌症有关,Shaw在之前的工作中已经确定,它还会被一种名为二甲双胍的2型糖尿病药物激活。同时,大量研究表明,服用二甲双胍的糖尿病患者罹患癌症和衰老合并症的风险较低。实际上,二甲双胍目前正在临床试验中作为最早的“抗衰老”疗法之一而被采用。

担任William R. Brody主席的Shaw表示:“对我而言,最大的收获是,新陈代谢和线粒体健康的变化在癌症、糖尿病、神经退行性疾病中都至关重要。我们的发现表明,我们先前显示的激活AMPK的糖尿病药物可以抑制癌症,也可能有助于恢复神经退行性疾病患者的功能。这是因为支持我们体内细胞健康的一般机制更加整合比任何人都无法想象的

原始出处:

AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.Science Advances: 7 (15).DOI: 10.1126/sciadv.abg4544

 


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